皮膚におけるナイアシンアミドの多様な効果のレビュー

本記事は、medicube PDRN美容液で引用されたナイアシンアミドに関する文献翻訳です。

概要

ナイアシンアミド（ニコチンアミド、3-ピリジンカルボキサミド）は、ナイアシンまたはビタミンB3の生理学的に活性な形態であり、その欠乏は、明確な皮膚症状を伴う栄養障害であるペラグラを引き起こします。その発見以来、この必須の水溶性ビタミンが外用剤として使用される場合、多くの皮膚学的治療効果と作用機序が示されてきました。

これらには、抗ニキビ作用、表皮スフィンゴ脂質合成のアップレギュレータ、表皮分化および真皮増殖のマーカーのアップレギュレータ（同時に角層バリアの利益を伴う）、光免疫抑制とそれに伴う腫瘍形成の調節因子としての役割が含まれます。

より最近では、表皮メラノソーム輸送の抑制を通じて皮膚色素沈着に影響を及ぼすこと、また表皮表面の形態を変化させる役割が新たな証拠として示されています。

これらの皮膚効果のメカニズムはまだ不明です。しかし、ナイアシンアミドがNADHとNADPHの重要な前駆体であることから、外用ナイアシンアミドがこれら2つのヌクレオチド補酵素の恒常性を局所的に是正することで、この広範な作用を促進するのではないかと仮定されています。

近年、ナイアシンアミドの研究と使用が劇的に増加しているため、本レビューでは、この重要なビタミンに関する現在の知識の範囲、すなわち作用機序と皮膚生理学的活動について述べます。

ナイアシンアミドの歴史

ナイアシンアミドはビタミンB3のアミドであり「ビタミンPP」、すなわち「ペラグラ予防」という別名でも知られています。

アメリカにおける最初のペラグラ症例は1902年に報告され、その後40年間にわたり流行が続きました。患者は衰弱性の高い症状を呈す皮膚病変でした。悲惨なことに、これにより数千人の被害者が社会から排除されました。被災者はほぼ例外なく、トウモロコシ粉、糖蜜、脂身肉という単調な主食で暮らす貧しい家庭出身でした。臨床疫学者ゴールドベルガーは、ペラグラが感染性・伝染性疾患であるという医学的見解を覆しました。彼は単純な食事補給によって、ペラグラを予防し治療できることを証明しました。1927年研究の末、ゴールドベルガーはアメリカ赤十字に被災者へ乾燥酵母を配布するよう説得し、流行を防ぎました。

ペラグラ予防因子がニコチン酸およびその誘導体（ナイアシンアミドを含む）であると示されたのは1937年になってからです。1945年には、南部の貧しい食生活は改善され、ペラグラはアメリカから消滅しました。

ナイアシンアミドの生理学的役割

置換ピリジン誘導体であるナイアシンアミドは、酸化還元補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）の必須構成成分です。

解糖系およびTCAサイクルの過程で、グルコース1分子あたり10分子のNAD+が、水素化物イオンがナイアシンアミド環の4位へ移動することにより10分子のNADHへと還元されます。NADHの水素化物イオンは効果的にエネルギー貯蔵単位として働き、高エネルギー電子対をミトコンドリアの電子伝達系に与えます。この酸化的リン酸化プロセスでは、電子対がNADHから一連の電子キャリアを介して最終受容体（酸素）へと渡されます。この電子の移動は熱力学的に好ましく、すなわちΔG は負であり、ミトコンドリア基質からのプロトン汲み出しと共役しています。

基質内へ戻るプロトンの流れは、F0F1 ATP合成酵素によるATP生成を触媒します。このプロセスの総エネルギー収率（ΔG’）は高く、–52.7kcalです。NADHが異化（エネルギー放出）経路に関与するのに対し、NADPHは合成反応、すなわち同化プロセスにおける電子（ヒドリドイオン）供与体として働く傾向があります。例えば、NADPHは脂質生合成における脂肪酸シンターゼの還元性補因子として、またステロイド生合成におけるデスモラーゼおよびヒドロキシラーゼの還元性補因子として使用されます。

ナイアシンアミドはニコチンアミド補酵素の不均衡を正常化しうる

NADHとNADPHは、細胞内における基本的なエネルギー「通貨」単位とみなすことができ、異化・同化の両プロセスに関わる細胞代謝を駆動します。

人間および動物モデルにおいて、これら2つの補酵素の全身的および細胞内濃度が加齢とともに低下することを示しています。研究者は、7歳および72歳のヒト真皮線維芽細胞株を樹立し、内因性NADPH/NADP+比および総NADPH+NADP+量を測定しました。

その結果、加齢ドナー由来の線維芽細胞は、若年ドナー由来のものと比べて、NADPレドックス比および総NADPH+NADP+量が低下していることが判明しました（それぞれ51%および28%）従って、老化に関連してニコチンアミド補酵素が減少することが示唆されます。

さらに重要なのは、高齢ドナー由来のヒト真皮線維芽細胞培養に14C-ナイアシンアミドおよび14C-ニコチン酸（ナイアシンアミドの前駆体）を補給すると、細胞内NADPH濃度が増加する点です。つまり、局所的に供給されたナイアシンアミドが、老化した皮膚細胞に利用され、細胞内のニコチンアミド補酵素の恒常性を回復します。

なお、前述の有効性にもかかわらず、ニコチン酸（ナイアシン）は、外用するとよく知られた皮膚の血管拡張（フラッシング）を引き起こします。したがって、ニコチン酸の化粧品への応用には課題がありますが、ナイアシンアミドにはそのような問題がありません。

ナイアシンアミドは新しいコラーゲン合成を刺激し得る

研究者は、培養されたヒト真皮線維芽細胞（若年ドナー7歳および高齢ドナー72歳）から分泌されるコラーゲンタンパク質への14C-プロリン取り込みを用いて測定を行いました。

14C-ヒドロキシプロリン（新たに合成・分泌されたコラーゲンのマーカー）および14C-プロリン（総タンパク質のマーカー）を抽出し、分離し、放射能検出器付きHPLCで定量しました。

結果は、高齢ドナー由来の真皮線維芽細胞は若年ドナー由来のものよりも有意に少ないコラーゲンを分泌する（p < 0.05）ことを示しました。さらに、高齢線維芽細胞におけるNADPH/NADPレドックス比も低い（p < 0.05）ことが示されました。

次に、ナイアシンアミドを高齢ドナー由来細胞培養へ補給したところ、

• 総分泌コラーゲン量：+54%
• 総タンパク質分泌量：+41%
• 細胞数：+20%

という有意な増加が認められました。さらに重要なのは、コラーゲン/総タンパク質比が35%増加したことであり、これはコラーゲン生合成および分泌に対する特異的作用を示唆します。

これらのデータは、ナイアシンアミド処理が真皮区画へ積極的な影響をもたらす可能性を示しており「結合組織の改善」「ゲル状マトリックス成分の改善」を含む作用が期待されます。これらの効果は、特に加齢および光老化した皮膚において重要です。

ナイアシンアミドは表皮セラミド合成をアップレギュレートし、同時に表皮バリアに利益をもたらす

セラミドは、角層バリア機能の構造的・機能的完全性において中心的な役割を担うことが現在では知られています。加齢皮膚やアトピー皮膚では、セラミド分画の減少が報告されていいます。

研究者は、培養ヒト表皮ケラチノサイトを用いて、ナイアシンアミドが最大5倍のセラミド合成のアップレギュレーション（p < 0.05）を、用量依存的に誘導することを示しました。さらなる研究では、グルコシルセラミド・スフィンゴミエリンなどの他のスフィンゴ脂質分画のアップレギュレーションおよび遊離脂肪酸コレステロールの合成増加（それぞれ2.3倍、1.5倍）も示されました。

研究者らは、これらの観察に対するメカニズムとして、表皮脂質合成の共通前駆体である細胞内アセチルCoAの増加、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの発現増加を提唱しています。

さらにこれらin vitroの結果がin vivoにおいて臨床的意義を持つことを示しました。下腿の乾燥皮膚に2%ナイアシンアミドを含むビークルを4週間外用したところ、回収された角層セラミドおよび遊離脂肪酸脂質分画が有意に増加（p < 0.05）し、同時にTEWL（経皮水分蒸散量）がビークル対照比で有意に低下（–27%, p < 0.05）しました。

同様のTEWLの有意低下は、2%ナイアシンアミドを含む保湿剤の使用後に観察されています。さらに彼らは、このバリア改善効果が、角層ターンオーバー速度の増加を伴うことも報告しました。

最後に、ステージ I/II の酒さ患者48名を、2%ナイアシンアミド含有の保湿剤で4週間治療し、96%の被験者で4週時点において全体的な状態の有意な改善を示しました。この臨床効果は、やはり角層バリア機能の有意な改善を伴っていました。結論として、外用ナイアシンアミドは、表皮スフィンゴ脂質（特にセラミド）の生合成をアップレギュレートすることで皮膚バリアの性質を強化し、臨床的に関連する利益をもたらすことが示されています。

ナイアシンアミドはケラチノサイト分化マーカーの生合成をアップレギュレートする

研究者は、正常ヒト表皮ケラチノサイト（NHEK）をほぼコンフルエント（細胞がシャーレ全体を覆う状態）にまで培養し、その後培地にナイアシンアミドを添加しました。24時間のインキュベーション後、細胞をカウントし、回収し、インボルクリン（ELISA により測定）フィラグリン（イムノブロット法で測定）のアッセイのために調製しました。結果は以下の通り：

1. ナイアシンアミド処理を行ったNHEKは、ビークル対照と比較して細胞数が有意に増加（p < 0.05）
2. ナイアシンアミド処理を行ったNHEKは、インボルクリンおよびフィラグリンの生合成がビークル対照に比べてそれぞれ45%および100%増加

これら2つのタンパク質は、表皮分化プロセス・完全に角化したコルネオサイトの形成に不可欠です。フィラグリンは、顆粒層細胞内におけるケラチン・トノフィラメントの凝集と整列に重要な役割を果たし、インボルクリンは終末ケラチノサイトを囲む不溶性角質エンベロープの形成に必要な前駆体です。つまり、ナイアシンアミドは基底表皮ケラチノサイトを刺激し、完全に機能する角層形成に不可欠な表皮中間体の生合成をアップレギュレートすることが示されています。

この作用は、外用ナイアシンアミドにより細胞内の還元型ニコチンアミド補酵素が増加することに起因すると考えられます。これらの作用は、加齢した表皮組織に対してin vivoで顕著な正の影響をもたらすと期待されます。

ナイアシンアミドはUV誘導の有害な分子的・免疫学的イベントを防ぐのに役立つ

研究者は、ナイアシンアミドがUVC照射または過酸化水素によって誘導される活性酸素種（ROS） から、培養正常ヒトケラチノサイトを保護する能力を示しました。彼らは以下のような、ナイアシンアミド処理細胞での有意な（p < 0.05）変化を観察しました。

• アポトーシス性形態変化の用量依存的な減弱
• p53誘導の減少
• DNAラダー（DNA 断片化）の減少

これらのデータは、動物モデルでの研究結果と一致しており、ナイアシンアミドが光発がんの誘導・光免疫抑制の両方を有意に減少させる能力を明確に示しています。ナイアシンアミドがこれらの効果を発揮するメカニズムは、現時点では明確ではありません。

ナイアシンアミドはメラノソームのメラノサイトからケラチノサイトへの移行を阻害する

研究者は、ヒトメラノサイトとケラチノサイトの共培養系を使用し、ナイアシンアミドがヒト皮膚の色素沈着を減少させる能力を調査しました。それぞれの細胞タイプに特異的な免疫染色された色素を使用することで、ケラチノサイト・メラノサイト・メラノソームが転送されたケラチノサイトの個別カウントが可能となりました。

研究者らは、ナイアシンアミド存在下でインキュベートされたメラノサイトからケラチノサイトへのメラノソーム転送が、有意（p < 0.05）に阻害される（25〜45%）ことを発見しました。

また、ナイアシンアミドがメラノサイトのチロシナーゼ活性には何ら抑制効果を持たない
ことも確認されました。これらのデータは、ヒト皮膚に外用ナイアシンアミドを使用すると、時間の経過とともに、この新規でエレガントなメカニズムを介して色素沈着が減少する
ことを示唆しています。

ナイアシンアミドは過剰色素沈着を減少させる

研究者は、ナイアシンアミドがin vivoにおいて皮膚の過剰色素沈着に及ぼす効果を示す２つの研究を実施しました。

第一の研究では、色素沈着した顔面スポットを有する18名の日本人女性に対し、片側顔面に5%ナイアシンアミド含有ビークル、反対側にビークルコントロールを、8週間にわたりスプリットフェイスデザインで適用しました。色素スポットは、高解像度デジタル画像のアルゴリズム解析と主観的な画像評価によって定量・評価されました。

画像解析の結果、5%ナイアシンアミドは4週および8週の時点で、スポット面積を有意（p < 0.05）に減少させ、さらに8週時点で、目視評価においてスポット色素沈着の有意な減少（p < 0.05）が認められました。

第二の研究では、日焼けした顔面をもつ120名の日本人女性に、以下3種類のうち2種類の処置が割り当てられました：

1. SPF15のサンスクリーン保湿剤
2. 2%ナイアシンアミドを含む SPF15 サンスクリーン保湿剤
3. ビークルコントロール

被験者は、これらをスプリットフェイスで8週間適用した。全体的な皮膚の明るさは、デジタル画像解析と主観的評価によって測定されました。

画像解析の結果、2%ナイアシンアミド配合処置は、4週および6週の時点で、サンスクリーン単独およびビークルに比べて有意（p < 0.05）に皮膚の明るさを増加させました。また、4週時点で、主観的評価でもビークル対照比で有意（p < 0.05）に皮膚の明るさが増加 しました。

これらデータは、ナイアシンアミドがin vitroで示した「メラノソーム転送阻害」という新規メカニズムが、実際の皮膚でも色素沈着改善として現れることを裏付けるものです。

皮脂脂質およびニキビの調節におけるナイアシンアミドの役割

外用ナイアシンアミドは、4%のジェル（Papulex®）という商用製剤の形で、尋常性ざ瘡（ニキビ）の治療において強力な抗炎症作用を示すことが知られています。

研究者は、8週間の使用後、炎症性ニキビ患者の82%に全体的な改善が見られ、丘疹/膿疱は60%減少、ニキビ重症度は52%減少したことを報告しています。実際、多くの臨床医は、有効性と抗生物質耐性が生じない点を理由に、この治療を使用しています。

研究者は、ナイアシンアミドが抗ヒスタミン作用・電子スカベンジャーとしての作用・3’-5’ サイクリックAMP ホスホジエステラーゼ活性の阻害などによって作用する可能性を示唆しています。しかし、より最近のデータは、外用ナイアシンアミドがニキビ治療により根本的な役割を果たす可能性を示しています。

研究者は、フェイスリフト手術から得られたヒト顔面の生体皮膚生検片を用い、ナイアシンアミドが皮脂腺脂質生合成に与える影響を測定しました。培養した皮膚生検片を、ナイアシンアミド・全トランスレチノイン酸（tRA）で4日間処理し、その後14C-アセテートとインキュベートしました。脂質成分は、抽出・分画され、TLC（薄層クロマトグラフィー）・放射測定により同定されました。結果は次の通りです：

• ナイアシンアミドは皮脂腺脂質生合成を有意に用量依存的に減少させた（25mM で –42%, p < 0.01）

さらに、25mMナイアシンアミドによる減少量は、1μM tRAの効果（–32%, p = 0.01）と同等でした。分画した脂質クラスの分析では、トリグリセリド合成：–52%（p < 0.05）脂肪酸合成：–46%（p < 0.05）が観察されました。

皮脂腺脂質の50〜60%はトリグリセリドが占めるため、ナイアシンアミドによる総脂質生合成の減少は、主としてトリグリセリドの減少によるものと考えられます。これはニキビの病態生理に重要な意味を持ちます。

ニキビは、毛包皮脂腺単位と アクネ菌を含む疾患です。その相互関係には議論があるものの、皮脂腺脂質量およびトリグリセリド分画の大幅な減少は、ニキビ肌に対して良好な効果をもたらすと考えられます。

ナイアシンアミドは加齢/光老化皮膚の外観に複数の利益をもたらす

研究者は、加齢したヒト顔面皮膚における外用ナイアシンアミドの効果を、2つの二重盲検臨床試験において調査しました。

第1試験は、被験者35〜60歳の女性40名に対して行われ、片側顔面は5%ナイアシンアミド含有ビークル、反対側はビークルコントロールで12週間に渡りました。評価は高解像度デジタル画像を baseline / 4週 / 8週 /12週で撮影、テクスチャ、および過剰色素スポットの外観について盲検化された画像ペア（ベースライン vs 他の時点）を比較しています。

結果は、4週：皮膚テクスチャー外観が有意に改善（p < 0.1）、12週：皮膚テクスチャ外観が有意に改善（p < 0.05）、8週：色素スポットの外観が有意に改善（p < 0.05）となりました。

第2試験では、35〜60歳の女性88名に5% ナイアシンアミド含有ビークル、ビークルコントロールを8週間行い、第1試験と同様に、皮膚テクスチャ外観で評価されました、8週で、ナイアシンアミド処置側がビークルに対して有意にテクスチャ外観を改善され、 第1試験の結果が再現されたことを示します。

この 「皮膚表面テクスチャへの効果」は、10週間の臨床試験で報告した結果とも一致しています。彼らは、多角度反射分光法を用いて皮膚反射の拡散成分を測定したところ、

• 10週間の5% ナイアシンアミド外用により、拡散反射成分が有意に増加（p < 0.05）
• 自己評価においても、テクスチャー外観への好ましい変化が有意に支持されました（p < 0.05）

これは、皮膚テクスチャ分布が、若い皮膚に見られるより細かい・異方性の特徴にシフトしたことと一致します。

ナイアシンアミドは多様な基剤から効果的に皮膚へ送達され、優れた皮膚適合性を示す

研究者は、全層腹部皮膚をフロースルー拡散セルに装着し、in vitroにおけるナイアシンアミド吸収を測定しました。アセトンをキャリアとして使用し、24時間後に初期投与量の 28.8%がレセプターメディウム中に検出されたと報告しました。

2〜20%のナイアシンアミドを含む多様な化粧品処方（保湿剤、ファンデーション、口紅など）からの送達は、修正されたin vitro Franzフロースルーセル法によって研究されました。2%ナイアシンアミド配合処方では、48時間後に初期量の約10%がレセプターメディウムで検出されました。重要なのは、ナイアシンアミドの皮膚浸透速度が多様な基剤マトリックスに依存しないように見える点です。

ナイアシンアミドに関するCosmetic Ingredient Review Expert Panel のレポートでは、非常に幅広い皮膚耐性試験が詳細にまとめられており、ナイアシンアミドが優れた皮膚適合性を有する化粧品成分であることを確認しています。

結論

したがって、ナイアシンアミドは、非常に広範で、かつ歴史的にも重要な皮膚への有益効果
を示す化粧品成分であることが明らかになっています。

その基本的な役割は、NADHやNADPHなどの還元型ニコチンアミド補酵素の前駆体である点にあり、これがその観察される作用において中心的な意味を持つと考えられています。ナイアシンアミドは、レチノールなど同様の効果をもつ他の成分と比較しても明確な利点があり、皮膚への刺激が少なく、酸化や光分解の影響を受けません。

まとめると、ナイアシンアミドが示す多様な効果と処方上の利点は、若年皮膚と高齢皮膚の双方を対象にした様々な化粧品製品に理想的な選択肢となるということです。